2010年11月23日，由深圳華大基因研究院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等單位合作研究的成果“利用全外顯子組測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)新的致病基因TGM6”在國際知名雜志《Brain》上在線發(fā)表，這是我國科學(xué)家應(yīng)用外顯子組測序技術(shù)進(jìn)行單基因病研究的一項突破，對促進(jìn)國內(nèi)單基因病研究的發(fā)展具有重要意義。
該研究對患有小腦共濟(jì)失調(diào)的同一家系4個患者進(jìn)行了全外顯子組測序，在每個患者的外顯子區(qū)域平均檢測到約5800個潛在影響基因功能的變異，包括非同義突變（NS）、剪切位點突變（SS）和插入缺失突變（Indel），其中包含了大量的罕見變異。研究人員通過生物信息學(xué)分析，將候選致病基因突變鎖定為TGM6基因第10外顯子保守區(qū)域的一個錯義突變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在另一個患有該病的家系里，TGM6基因同樣存在錯義突變，從而證實TGM6基因是小腦共濟(jì)失調(diào)家族的新致病基因，屬于SCA23亞型。該研究還對測序的家系同步進(jìn)行了定位克隆，通過連鎖分析將致病位點定位在20號染色體短臂的8.4Mb的區(qū)域，該區(qū)域包含了91個基因，TGM6基因正是其中之一。
小腦共濟(jì)失調(diào)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，疾病臨床常表現(xiàn)為運動失調(diào)。應(yīng)用傳統(tǒng)的定位克隆方法已經(jīng)在人類基因組上定位了對應(yīng)不同亞型的31個位點，并確定了其中19個亞型的致病基因。但是，定位克隆方法只能將候選致病基因定位到基因組上的一段區(qū)域，并不能確定致病基因，因此具有很大的局限性。而外顯子組測序技術(shù)不僅可以直接檢測到包括罕見突變在內(nèi)的大量突變，還能進(jìn)一步通過生物信息分析確定候選致病基因。TGM6基因的發(fā)現(xiàn)，對今后闡明該病發(fā)病機(jī)制、遺傳診斷和新藥研發(fā)具有重要的研究和應(yīng)用價值。
新一代測序技術(shù)的產(chǎn)生和發(fā)展為疾病研究帶來了新的機(jī)遇。作為一種高效、快速和高性價比的研究方法，全外顯子組測序技術(shù)已經(jīng)開始應(yīng)用于遺傳病的研究。自2009年以來，國際頂級雜志上相繼報道了十多篇將外顯子組測序技術(shù)應(yīng)用于單基因病的研究成果。華大基因的科學(xué)家采用外顯子測序技術(shù)也取得多項重要研究成果。他們對50個藏族人的進(jìn)行外顯子測序和分析找到與藏族人高原適應(yīng)性密切相關(guān)的基因，文章發(fā)表在《科學(xué)》雜志上；通過與丹麥的科研機(jī)構(gòu)合作，華大基因?qū)?00個丹麥人的外顯子進(jìn)行了測序研究，證實了人群中存在大量低頻率非同義突變，文章發(fā)表在《自然—遺傳學(xué)》上。外顯子組測序技術(shù)已經(jīng)得到國際單基因病領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛認(rèn)可，也將越來越多的應(yīng)用于單基因疾病的研究中。這將對確定單基因病的致病基因的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生巨大推動作用。利用測序技術(shù)替代傳統(tǒng)的定位克隆研究方法，或?qū)⒍呦嘟Y(jié)合，已成為研究學(xué)者們進(jìn)行人類遺傳疾病研究的又一新途徑。
華大基因于2010年5月啟動了“千種單基因病計劃”，希望通過與國內(nèi)外單基因病研究領(lǐng)域的科學(xué)家合作，充分利用華大基因先進(jìn)的基因組測序技術(shù)和強(qiáng)大的生物信息分析能力，將豐富的單基因病遺傳資源轉(zhuǎn)化為新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)單基因病研究的發(fā)展。
來源：中國日報深圳記者站（記者 陳虹 通訊員 王靜思） 編輯：楊鑫
